Begrebet planteøstrogener dækker over flere forskellige stoftyper produceret af planter, der har en indflydelse på østrogenhormonets virkning i kroppen – coumastaner, lignaner, stilbene stoffer og isoflavoner. Navnet planteøstrogen er en lidt uheldig betegnelse, der har medført en skeptisk tilgang til planter og madvarer, der indeholder disse stoffer i forhold til visse sygdomme. I denne artikel, som er nummer to i rækken af skrivelser om phytonæringsstofferne, ser vi på planteøstrogener og deres virkning.
Af Kenn Lunn, MSC MNIMH(GB)
Lad os tale om østrogen …
For at kunne sætte planteøstrogener i deres rette perspektiv er det vigtigt at have en forståelse af, hvad østrogen er, og hvordan det påvirker kroppen. De fleste mennesker vil nok kunne fortælle, at østrogen er det kvindelige kønshormon, men det er ikke den hele sandhed, da begrebet østrogen nemlig dækker over en gruppe af fire forskellige kvindelige kønshormoner, der trods deres lignende kemiske strukturer spiller lidt forskellige roller i forhold til kroppens fysiologi. De fire hormoner hedder: østron (E1), østradiol (E2), østriol (E3), and østetrol (E4) (Thomas and Potter 2013).
Østrogenhormonerne er såkaldte steroidhormoner, hvor ordet steroid henviser til stoffernes kemiske struktur, der består af fire kulstofringe (se de kemiske strukturtegninger). Ikke alle hormoner i kroppen er steroidhormoner, men alle hormoner fungerer ved at koble sig på cellereceptorer, der netop kan binde et specifikt hormon, som signalerer til cellen, at der skal udføres en bestemt funktion. Et eksempel er hormonet insulin, som binder sig til insulinreceptorer og får de pågældende kropsceller, der bærer receptorerne til at optage glukose fra blodbanen.
Kropshormonerne, som ikke har en steroidstruktur, har en såkaldt aminostruktur, og disse hormoner binder sig til receptorer, der sidder på cellernes ydre membranflade og aktiverer derved cellens fysiologi ved at igangsætte aktiviteten af specifikke enzymer, som påvirker cellens funktion på en bestemt måde. Til forskel fra aminostruktur-hormoner har steroidhormoner evnen til at passere over cellemembranen og binde sig til receptorer, der sidder inde i cellerne og i cellekernen, hvor aktiveringen tænder for et specifikt gen, som påvirker cellens funktion – ofte som følge af igangsættelse af et bestemt enzymproduktion (Björnström and Sjöberg 2005).
Østrogenhormonerne har en indflydelse på mange kropsfunktioner, der omfatter bl.a. vækstregulering, udvikling af kønsorganerne og brystvæv, fedtvævsdeponering samt en regulerende funktion i forhold til skelettet, hjertet og kredsløbet. At østrogenhormonerne har en indflydelse på disse kropsfunktioner, er ensbetydende med, at der findes receptorer for hormonerne i vævscellerne på de pågældende kropsdele, og vævet kaldes derfor for østrogenfølsomme væv.
Der findes to forskellige typer receptorer for østrogenhormonerne, som hedder ER-alfa og ER-beta, hvor forkortelsen ER stammer fra den Amerikanske betegnelse Estrogen Receptor. Balancen mellem ER-alfa- og ER-beta-receptorerne i østrogenfølsomt væv har betydning for, om hormonernes indflydelse stimulerer eller hæmmer visse fysiologiske funktioner. For eksempel i både bryst- og livmodervæv er ER-alfa- receptoraktivitet forbundet med vævsvækst, hvorimod ER-beta-receptoraktivitet ser ud til at modvirke den aktivitet (Paterni et al. 2014). Summa summarum er regulering af østrogenfølsomt væv et dynamisk samspil mellem østrogenhormonerne og aktiviteten af ER-alfa- og ER-beta-receptorerne (ibid.).
Planteøstrogenerne – dømt til at være betragtet som hormoner
Til at begynde med skal det slås fast, at planter ikke producerer østrogener! De stoffer, der omtales som planteøstrogener, har primært fået navnet takket være markedsføring af kosttilskudspræparater, hvor udtrykket bliver brugt til at levere et nemt forståeligt budskab om produkternes virkning. De fleste af de såkaldte planteøstrogener produceres af planter som et beskyttelsesmiddel mod angreb fra insekter og svampe m.m. (Hughes 1988). Paradoksalt nok producerer planter deres egne hormonstoffer, som er med til bl.a. at regulere plantens vækst og udvikling, men disse ægte plantehormonstoffer har en meget anderledes kemisk struktur end menneske-hormonerne og har ingen hormonlignende indflydelse på menneskekroppen.
Klassificering af planteøstrogenerne er meget indviklet, da de stammer fra en bred vifte af forskellige kemiske stoffer, der findes i mange forskellige planter. Blandt nogle af de mest kendte planter, der forbindes med udtrykket planteøstrogener, kan fx nævnes: rødkløver (Trifolium pratense), salvie (Salvia officinalis), dong quai eller kinesisk kvan (Angelica sinensis), soya (Glyicine max) og humle (Humulus lupulus) – et interessent faktum er, at kvindelige humleplukkere i mange generationer har fortalt om forstyrrelser af menstruationscyklussen i forbindelse med humlehøsten (Chadwick et al. 2005).
I resten af denne artikel ser vi kun på en klasse af planteøstrogenstoffer, som hedder isoflavoner, der findes i bl.a. rødkløver og soyabønner, der begge tilhører bælgplante- eller ærteblomstfamilien. Disse to planter har over en del år været fokus for en del diskussion og omtale vedr. virkning og bivirkninger i forhold til visse sygdomme samt deres interaktioner med østrogenregulerende medicin.
Planteøstrogenernes indflydelse på kroppen
På grund af deres strukturelle lighed med østrogenerne er isoflavon-planteøstrogenstoffer i stand til at interagere med kropscellernes østrogenreceptorer på forskellige måder. Både rødkløver og soyabønner indeholder relativt høje mængde af isoflavonstofferne genistein og daidzein, og begge disse stoffer har været undersøgt i forhold til deres interaktion med østrogenreceptorer, og hvordan de påvirker kroppens fysiologi. Forskningen viser, at isoflavonernes indvirkning på østrogenreceptorerne er meget nuanceret og der er blevet påvist hæmmende, stimulerende og i visse tilfælde ingen indflydelse på østrogenfølsomt væv ved eksponering til genistein og daidzein (Burdette et al. 2002; Messina and Wood 2008). Manglen på isoflavonernes forudsigelige virkning skyldes formentlig mange faktorer, som vi endnu ikke har et fuldt overblik over, såsom hvordan stoffernes kemiske strukturer interagerer med østrogenreceptorerne, deres interaktion med kroppens egne østrogener og betydningen af samspillet mellem de to receptortyper, ER-alfa og ER-beta, på østrogenfølsomt væv. Selv om isoflavonernes virkningsmekanisme er delvis uhåndgribelig, findes der dog nogle spændende forskningsresultater, som er begyndt at tegne et billede af, hvordan rødkløver og soya påvirker kroppen.
Planteøstrogenerne og vævsvækst
Det er blevet konstateret, at planteøstrogenstofferne genistein og daidzein fra rødkløver og soya kan binde sig til både ER-alfa- og ER-beta-receptorer (Sohn et al. 2021), og det er også blevet rapporteret, at de har en særlig affinitet for ER-beta-receptorerne, som er 20-30 gange højere end for ER-alfa-receptorerne (Kuiper et al. 1998; An et al. 2001; Pilšáková et al. 2010). I denne sammenhæng er det interessent, at aktivering af brystvævets ER-beta-receptorer ser ud til at hæmme ukontrolleret vævsvækst (Zhou and Liu 2020; Lazennec et al. 2001; Paterni et al. 2014). Nyere forskning har også vist, at aktivering af ER-beta-receptor er relateret til lempelse af visse overgangsaldergener, såsom forhøjet blodtryk, nedtrykthed, angst og hedeture (Milner et al. 2021; Vargas et al. 2016; Fleischer et al. 2021). Et stort studie om brystkræftrisiko, der fulgte 300.000 kinesiske kvinder over en periode på 12 år, som spiste soyaprodukter svarende til et gennemsnit på 9,4 mg isoflavoner dagligt, viste, at soyaindtag sandsynligvis reducerede brystkræftrisikoen (Wei et al. 2020). Yderligere studier har også vist, at indtagelse af planteøstrogener i kosten, bl.a. isoflavonerne fra soya, gennem de unge år muligvis kan have en positiv indflydelse på brystkræftrisiko senere i livet (Thanos et al. 2006).
Der spekuleres meget over, hvorfor og hvordan isoflavoner yder deres indflydelse på østrogenfølsomt væv, og en del af forklaringerne findes som sagt i deres affinitet for ER-beta-receptorer (An et al. 2001) samt ER-beta-receptors rolle i vævsvækst. En anden faktor, som kunne have betydning for isoflavonernes virkning, er mængden og distributionen af ER-alfa- og ER-beta-receptorerne i kropsvævene – isoflavonstoffet genistein har vist østrogenlignende virkning på kropsvæv, som har mange ER-alfa-receptorer, men anti-østrogen eller ingen virkning på kropsvæv, som har mange ER-beta-receptorer (Esch et al. 2016). Det er i denne forbindelse, at der er blevet diskuteret en del om planteøstrogener i forbindelse med brystkræft, da brystvævet er karakteriseret ved at have mange ER-alfa-receptorer, en faktor, der ikke hænger helt sammen med det faktum, at isoflavonstoffet genistein har vist østrogenlignende virkning på kropsvæv med mange ER-alfa-receptorer. Det er netop en af grundene til, at planteøstrogener ikke anbefales ved brystkræft eller ved behandling med lægemidler, såsom tamoxifen, der virker ved at hæmme ER-alfa-receptor-aktivitet i forhold til østradiol (Gross and Yee 2002; Girault et al. 2006).
Planteøstrogenerne og overgangsalder
I overgangsalderen falder æggestokkenes produktion af østradiol, og østron overtager som den nye primære form for østrogen. Faldet i østradiolproduktion forårsager ændringer i samspillet mellem de hormonkirtler, som også har en indflydelse på produktionen af andre kønshormoner, bl.a. progesteron og follikelstimulerende hormon (FSH) (Talaulikar 2022). Disse ændringer har en væsentlig betydning for kroppens fysiologi og er en del af årsagen til både de akutte og mere kroniske tilstande, der forbindes med overgangsælderen, fx uregelmæssig- og manglende menstruation, hedeture, humørsvingninger, søvnforstyrrelser, skedetørhed, vægtøgning, udvikling af knogleskørhed og hjerte-kar-problemer (WHO 2022).
Der er en del studier, som viser, at isoflavoner kan have en indflydelse på østradiolniveauet i forbindelse med overgangsalderen, men der ser ud til at være en forskel på, hvordan denne indflydelse kommer til udtryk, i forhold til hvornår i overgangsalderforløbet isoflavonerne anvendes. Hos kvinder i optakt til overgangsælder, hvor der stadig er en del østradiolproduktion i æggestokkene, ses en reduktion i østradiolniveauet (Nagata et al. 1998; Kurzer 2002), mens hos kvinder, som er i overgangsalderen, og hvor der ingen østradiolproduktion er i æggestokkene, ses en stigning i østradiolniveauet (Adlercreutz and Mazur 1997; Kang et al. 2022; Prior 2005). Det tyder på, at isoflavonernes virkning skal forstås som værende regulerende ift. østradiolaktiviteten.
Et faktum om overgangsalderen, som ofte er fejet ind under bordet, er, at i optakten til overgangsalderen sker der en stigning i østradiolniveauet, som kan være årsagen til visse symptomer i begyndelsen af menopause, fx kraftige menstruationer (Moen et al. 2004). Det har også været foreslået, at hedeture, der er oftest omtalt som et symptom, der skyldes et lavt østradiolniveau, evt. kunne skyldes ændringer i østradiolniveuaer fra højt til lavt. Det fænomen kunne muligvis forklare, hvorfor hedeture ofte er værre i begyndelsen af overgangsalderen, dvs. efter at der har været en periode i optakt til overgangsalderen, hvor østradiolniveauet har været kortvarigt forhøjet (Prior 2005).
I forhold til isoflavoners indflydelse på overgangsalderens gener viser der sig et mønster, som tyder på, at isoflavonernes virkning hænger sammen med østradiolniveauet, hvor der ses en hæmning i østradiolaktivitet, når østradiolniveauet er forhøjet, og en øgning, når østradiolniveauet er lavt. Der er sandsynligvis tale om, at isoflavonerne konkurrerer med østrogen for at binde sig til ER-alpha- og ER-beta- receptorerne, når østradiolniveauet er højt – og derved konkurrerer mod østradiolaktivitet. I modsætning hertil, når østradiolniveuaet er lavt, fungerer isoflavonerne som erstatning for østradiol (Kuiper et al. 1998; Lephart et al. 2002; Lephart et al. 2005). Denne nuancerede forståelse er i overensstemmelse med, hvordan phytoterapeuter betragter virkningen af planter, der indeholder isoflavoner, når de anvendes i terapeutisk sammenhæng.
Og til sidst …
Der er ingen tvivl om, at planteøstrogenstoffer har en betydningsfuld indflydelse på menneskets hormonsystem, der i visse tilfælde kan betragtes som værende gavnlige. Når det er sagt, er der grund til at være varsom og lytte til de udtalelser om anvendelsen af planteøstrogenstoffer i forhold til kritiske sygdomme. Hvis der skal gives en god grund til at være påpasselig, er det nok, fordi vi indtil videre ikke har en fuldstændig forståelse af de komplekse samspil mellem østrogenhormonerne, deres interaktion med ER-alfa- og ER-beta-receptorerne samt de forskellige typer planteøstrogeners interaktion med kroppens fine afstemte fysiologiske reguleringsmekanismer.
Derfor kan man konkludere, at hvis man har en østrogenfølsom kræftform, er det nok fornuftig at undgå planter, der indeholder mange planteøstrogener. Men ellers, fra et urteterapeutisk synspunkt, ser det ud til, at man forsigtigt kan begynde at konstatere, at brugen af naturlige plantestoffer som regel virker regulerende frem for enten stimulerende eller dæmpende. Kroppens udvikling over flere tusinde år betyder, at menneskenes sundhed er i et dynamisk samspil med naturen, hvor daglig indtagelse af sund mad, inklusive planter, med deres indhold af forskellige phytonæringsstoffer, understøtter kroppens adaption til fysiologiske udfordringer og er nøglen til et godt helbred.
Referencer
Adlercreutz, H.; Mazur, W. (1997): Phyto-oestrogens and Western diseases. In Annals of medicine 29 (2), pp. 95–120. DOI: 10.3109/07853899709113696.
An, J.; Tzagarakis-Foster, C.; Scharschmidt, T. C.; Lomri, N.; Leitman, D. C. (2001): Estrogen receptor beta-selective transcriptional activity and recruitment of coregulators by phytoestrogens. In The Journal of biological chemistry 276 (21), pp. 17808–17814. DOI: 10.1074/jbc.M100953200.
Burdette, Joanna E.; Liu, Jianghua; Lantvit, Dan; Lim, Eula; Booth, Nancy; Bhat, Krishna P. L. et al. (2002): Trifolium pratense (red clover) exhibits estrogenic effects in vivo in ovariectomized Sprague-Dawley rats. In The Journal of nutrition 132 (1), pp. 27–30. DOI: 10.1093/jn/132.1.27.
Chadwick, L. R.; Pauli, G. F.; Farnsworth, N. R. (2005): The pharmacognosy of Humulus lupulus L. (hops) with an emphasis on estrogenic properties. In Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology 13 (1-2), pp. 119–131. DOI: 10.1016/j.phymed.2004.07.006.
Esch, Harald L.; Kleider, Carolin; Scheffler, Anne; Lehmann, Leane (2016): Isoflavones. In : Nutraceuticals: Elsevier, pp. 465–487.
Fleischer, Aaron W.; Schalk, Jayson C.; Wetzel, Edward A.; Hanson, Alicia M.; Sem, Daniel S.; Donaldson, William A.; Frick, Karyn M. (2021): Long-term oral administration of a novel estrogen receptor beta agonist enhances memory and alleviates drug-induced vasodilation in young ovariectomized mice. In Hormones and behavior 130, p. 104948. DOI: 10.1016/j.yhbeh.2021.104948.
Girault, Igor; Bièche, Ivan; Lidereau, Rosette (2006): Role of estrogen receptor α transcriptional coregulators in tamoxifen resistance in breast cancer. In Maturitas 54 (4), pp. 342–351. DOI: 10.1016/j.maturitas.2006.06.003.
Gross, Jennifer M.; Yee, Douglas (2002): How does the estrogen receptor work? In Breast cancer research : BCR 4 (2), pp. 62–64. DOI: 10.1186/bcr424.
Hughes, C. L. (1988): Phytochemical mimicry of reproductive hormones and modulation of herbivore fertility by phytoestrogens. In Environmental health perspectives 78, pp. 171–174. DOI: 10.1289/ehp.8878171.
Kang, Inhae; Rim, Chai Hong; Yang, Hee Sun; Choe, Jeong-Sook; Kim, Ji Yeon; Lee, Myoungsook (2022): Effect of isoflavone supplementation on menopausal symptoms: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. In Nutr Res Pract 16 (Suppl 1), S147. DOI: 10.4162/nrp.2022.16.S1.S147.
Kuiper, G. G.; Lemmen, J. G.; Carlsson, B.; Corton, J. C.; Safe, S. H.; van der Saag, P. T. et al. (1998): Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta. In Endocrinology 139 (10), pp. 4252–4263. DOI: 10.1210/endo.139.10.6216.
Kurzer, Mindy S. (2002): Hormonal effects of soy in premenopausal women and men. In The Journal of nutrition 132 (3), 570S-573S. DOI: 10.1093/jn/132.3.570S.
Lazennec, G.; Bresson, D.; Lucas, A.; Chauveau, C.; Vignon, F. (2001): ER beta inhibits proliferation and invasion of breast cancer cells. In Endocrinology 142 (9), pp. 4120–4130. DOI: 10.1210/endo.142.9.8395.
Lephart, Edwin D.; Setchell, Kenneth D. R.; Lund, Trent D. (2005): Phytoestrogens: hormonal action and brain plasticity. In Brain research bulletin 65 (3), pp. 193–198. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2004.11.022.
Lephart, Edwin D.; West, Timothy W.; Weber, K. Scott; Rhees, Reuben W.; Setchell, Kenneth D. R.; Adlercreutz, Herman; Lund, Trent D. (2002): Neurobehavioral effects of dietary soy phytoestrogens. In Neurotoxicology and teratology 24 (1), pp. 5–16. DOI: 10.1016/s0892-0362(01)00197-0.
Messina, M.; Wood, C. (2008): Soy isoflavones, estrogen therapy, and breast cancer risk: analysis and commentary. In Nutrition journal 7, p. 17. DOI: 10.1186/1475-2891-7-17.
Milner, Teresa A.; Contoreggi, Natalina H.; Yu, Fangmin; Johnson, Megan A.; Wang, Gang; Woods, Clara et al. (2021): Estrogen Receptor β Contributes to Both Hypertension and Hypothalamic Plasticity in a Mouse Model of Peri-Menopause. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 41 (24), pp. 5190–5205. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0164-21.2021.
Moen, M. H.; Kahn, H.; Bjerve, K. S.; Halvorsen, T. B. (2004): Menometrorrhagia in the perimenopause is associated with increased serum estradiol. In Maturitas 47 (2), pp. 151–155. DOI: 10.1016/s0378-5122(03)00250-0.
Nagata, C.; Takatsuka, N.; Inaba, S.; Kawakami, N.; Shimizu, H. (1998): Effect of soymilk consumption on serum estrogen concentrations in premenopausal Japanese women. In Journal of the National Cancer Institute 90 (23), pp. 1830–1835. DOI: 10.1093/jnci/90.23.1830.
Paterni, Ilaria; Granchi, Carlotta; Katzenellenbogen, John A.; Minutolo, Filippo (2014): Estrogen receptors alpha (ERα) and beta (ERβ): subtype-selective ligands and clinical potential. In Steroids 90, pp. 13–29. DOI: 10.1016/j.steroids.2014.06.012.
Pilšáková, L.; Riečanský, I.; Jagla, F. (2010): The physiological actions of isoflavone phytoestrogens. In Physiological research 59 (5), pp. 651–664. DOI: 10.33549/physiolres.931902.
Prior, J. C. (2005): Clearing confusion about perimenopause. In British Columbia Medical Journal 10 (47), pp. 538–542. Available online at https://bcmj.org/sites/default/files/public/BCMJ%20_47_Vol10_Clearing_Confusion_Perimenopause.pdf, checked on 7/31/2023.
Sohn, Soo in; Pandian, Subramani; Oh, Young Ju; Kang, Hyeon Jung; Cho, Woo Suk; Cho, Youn Sung (2021): Metabolic Engineering of Isoflavones: An Updated Overview. In Frontiers in plant science 12, p. 670103. DOI: 10.3389/fpls.2021.670103.
Talaulikar, Vikram (2022): Menopause transition: Physiology and symptoms. In Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 81, pp. 3–7. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2022.03.003.
Thanos, Joanne; Cotterchio, Michelle; Boucher, Beatrice A.; Kreiger, Nancy; Thompson, Lilian U. (2006): Adolescent dietary phytoestrogen intake and breast cancer risk (Canada). In Cancer causes & control : CCC 17 (10), pp. 1253–1261. DOI: 10.1007/s10552-006-0062-2.
Thomas, Mark P.; Potter, Barry V. L. (2013): The structural biology of oestrogen metabolism. In The Journal of steroid biochemistry and molecular biology 137, pp. 27–49. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2012.12.014.
Vargas, Kris G.; Milic, Jelena; Zaciragic, Asija; Wen, Ke-Xin; Jaspers, Loes; Nano, Jana et al. (2016): The functions of estrogen receptor beta in the female brain: A systematic review. In Maturitas 93, pp. 41–57. DOI: 10.1016/j.maturitas.2016.05.014.
Wei, Yuxia; Lv, Jun; Guo, Yu; Bian, Zheng; Gao, Meng; Du, Huaidong et al. (2020): Soy intake and breast cancer risk: a prospective study of 300,000 Chinese women and a dose-response meta-analysis. In European journal of epidemiology 35 (6), pp. 567–578. DOI: 10.1007/s10654-019-00585-4.
WHO (2022): Menopause. World Health Organisation. Switzerland. Available online at https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/menopause, updated on 17th October 2022, checked on 7/31/2023.
Zhou, Yujing; Liu, Xingdang (2020): The role of estrogen receptor beta in breast cancer. In Biomarker research 8, p. 39. DOI: 10.1186/s40364-020-00223-2.
