Af Lars Porskjær Christensen, Institut for Fysik, Kemi og Farmaci, Det Naturvidenskabelige Fakultet, Syddansk Universitet, Campusvej 55, 5230 Odense M, e-mail: lpc@sdu.dk, og Henrik Byrial Jakobsen, forsker (ph.d), Vibevadgaard, Blæsenborgvej 9, 4320 Lejre, e-mail: henrik@byrial.dk.
Flavonoider er betegnelsen for en bestemt type naturstoffer, der er vidt udbredt i planter, hvor anthocyaniner er en undergruppe af flavonoider, der er naturlige farvestoffer, som bl.a. giver rød, lilla og blå farve til blomster, frugter og bær (Figur 1). Flavonoider har sundhedsfremmende effekter, hvoraf mange relaterer sig til deres potentielle antioxidant effekt som en forklaring på deres mulige forebyggende effekt over for sygdomme som diabetes, kræft og hjertekarsygdomme.1‒4 I denne artikel vil vi forsøge at forklare, hvorfor flavonoider, herunder især anthocyaniner, har en mulig sundhedsfremmende effekt relateret til deres antioxidant effekt.
Når kroppen omsætter mad til energi, sker det ved en forbrændingsproces (oxidation), hvorved der dannes frie radikaler, som er meget reaktive over for kroppens molekyler og dermed kan forårsage skade på kroppens celler og føre til alvorlige sygdomme (Figur 2). Antioxidanter kan i teorien uskadeliggøre de frie radikaler i kroppen, hvilket har ledt til den besnærende hypotese, at et højt indtag af naturlige antioxidanter, som fx anthocyaniner via kosten, har en sundhedsfremmende effekt. Det er dog en sandhed med modifikationer, der kræver en nærmere forklaring.
Frie radikaler og sygdomme
Frie radikaler kan angribe lipider i cellemembraner og dermed forårsage forstyrrelser i cellernes funktion. Forandringer i lipiders kemiske struktur forårsaget af frie radikaler kan fx føre til åreforkalkning og ubalance i blodkarvæggene. Sidstnævnte kan skabe forstyrrelser i dannelsen af nitrogenoxid, som på samme tid er et frit radikal og et vigtigt signalstof i blodkarvæggene i forbindelse med blodtryksregulering. Flere andre processer, der involverer radikaldannelse, kan udløses af denne ubalance i blodkarvæggene, så der opstår et selvforstærkende syndrom af virkninger, der i sidste ende kan føre til alvorlige hjerte-kar-sygdomme. Dette kompleks af reaktioner kan tillige medvirke til at sænke følsomheden over for insulin og dermed øge risikoen for udvikling af type 2-diabetes.5 Frie radikaler kan desuden reagere med proteiner, hvorved deres struktur og dermed deres funktion ødelægges. Hvis frie radikaler reagerer med DNA, kan det resultere i ændringer i cellens arvemasse og dermed øge risikoen for kræft. Sygdomme som grå stær og demens menes også at bero på skader forårsaget af frie radikaler.5
Naturlige antioxidanter og oxidativt stress
Kroppen kan normalt håndtere frie radikaler, fordi dens eget antioxidantforsvar er i stand til at uskadeliggøre dem. Hvis der derimod opstår en ubalance mellem dannelsen af frie radikaler i kroppen og dets antioxidantforsvar vil koncentrationen af skadelige radikaler øges. En sådan tilstand betegnes som oxidativt stress og kan fx forekomme ved forkert ernæring, infektion eller ved hård fysisk belastning. Oxidativt stress over længere tid øger risikoen for at udvikle en alvorlig sygdom. Behovet for beskyttelse mod frie radikaler har desuden ledt til den besnærende teori, at et højt indtag af antioxidanter via kosten kan forebygge udvikling af oxidativt stress. Denne teori er blevet underbygget af, at mange undersøgelser igennem de seneste 30-40 år har peget på en mindsket risiko for udvikling af især kræft og hjerte-kar-sygdomme hos personer med et højt indtag af fødevarer rige på antioxidanterne askorbinsyre (C-vitamin), α-tokoferol (E-vitamin), karotenoider og flavonoider. Herved er der blevet skabt en sammenhængende hypotese mellem cellebeskadigende virkninger af frie radikaler og forebyggende effekter af antioxidanter.5,6 På trods af en intensiv forskning i naturlige antioxidanter er det stadig ikke lykkedes at underbygge den hypotese fuldt ud, og det hænger sammen med, at hypotesen ikke tager hensyn til optagelse og omdannelse af antioxidanter i kroppen og det faktum, at der findes andre naturstoffer i fødevarer, som har sundhedsfremmende effekter, der bl.a. er i stand til at stimulere kroppens eget antioxidantforsvar, selvom de ikke er antioxidanter i reagensglasforsøg (in vitro).6
Der findes direkte antioxidanter og indirekte antioxidanter
For at forstå hvorledes kroppen kan beskytte sig mod frie radikaler og andre skadelige stoffer, er vi nødt til at skelne mellem de direkte antioxidanter og indirekte antioxidanter. Direkte antioxidanter er, som navnet antyder, i stand til direkte at uskadeliggøre frie radikaler og er antioxidanter, der skal tilføres udefra og/eller dannes ved aktivering af kroppens antioxidantforsvar.6 Stoffer, der ikke i sig selv har antioxidanteffekt, men udøver antioxidanteffekt ved at aktivere kroppens eget antioxidantforsvar, betegnes indirekte antioxidanter. Aktivering af kroppens eget antioxidantforsvar resulterer i en øget produktion af cellebeskyttende proteiner som afgiftningsenzymer og antioxidantenzymer. De antioxidative enzymer omdanner de frie radikaler til mindre reaktive stoffer og er desuden med til at danne kroppens egne direkte antioxidanter som fx glutathion, thioredoxin og ubiquinon (Q10), der dannes i de fleste celler og gendannes enzymatisk efter reaktion med frie radikaler. Andre direkte antioxidanter, som indgår i forsvaret mod frie radikaler, kan dog ikke dannes i kroppen, men må tilføres udefra via kosten.
Indirekte antioxidanter er stoffer, som er reaktive over for bl.a. proteiner, idet de kan reagere med aminosyren cystein, og det er den egenskab, der gør, at de kan aktivere kroppens eget antioxidantforsvar og dermed ”puffe” til dette forsvarssystem i kroppen.6 Det er en vigtig virkningsmekanisme i forståelsen af den sundhedsfremmende effekt af frugt, bær og grøntsager. Indirekte antioxidanter har dog ofte også anden form for bioaktivitet, herunder antiinflammatorisk aktivitet, og er giftig over for kræftceller, der ikke nødvendigvis har noget med kroppens antioxidantforsvar at gøre, selvom det til dels også hænger sammen med deres evne til at reagere og interagere med biomolekyler, herunder proteiner. Indirekte antioxidanter kan også dannes ud fra naturstoffer som fx flavonoider, der har direkte antioxidanteffekt in vitro, men som udøver deres antioxidant effekt in vivo via omdannelse i kroppen til indirekte antioxidanter, som vi kommer tilbage til.
Anthocyaniner og andre indholdsstoffer som mulige antioxidanter i kroppen
Antioxidanter fra kosten opdeles normalt i vitamin-antioxidanter og ikke-vitamin-antioxidanter. Vitamin-antioxidanterne er de vigtigste udefrakommende direkte antioxidanter og inkluderer C- og E-vitamin. C-vitamin er vandopløseligt og findes primært i kroppens vandfase. C-vitamin er vidt udbredt i frugt og grøntsager, herunder citrusfrugter og peberfrugter. E-vitamin er opløseligt i fedt og indlejres i cellemembraner og findes også bundet til proteiner. E-vitamin findes især i kornprodukter, nødder og planteolier.5,6
Blandt ikke-vitamin-antioxidanter er fokus primært rettet mod polyfenoler og karotenoider. Polyfenoler er en fælles betegnelse for en meget stor gruppe af planteindholdsstoffer, som har mere end én fenolgruppe. Disse er ofte gode direkte antioxidanter in vitro, hvorimod deres antioxidant effekt i kroppen (in vivo) afhænger af deres optagelighed og omdannelse (metabolisering) i kroppen, som beskrives i næste afsnit. Polyfenoler findes overalt i planteriget, og ud over flavonoider og anthocyaniner omfatter de også bl.a. fenoliske syrer (Figur 1). Krydderurter er rige på fenoliske syrer, løg på flavonoider, og mørke bær som fx aronia, hyldebær og solbær er rige på anthocyaniner og flavonoider. Grøn te er rig på en speciel type flavonoider, der betegnes catechiner. Karotenoider er også udbredt i frugt og grøntsager, hvor især den orange gulerod og de røde tomater er rige på karotenoider (Figur 1). Karotenoider er i lighed med C- og E-vitamin effektive direkte antioxidanter in vitro og in vivo, men kan være skadelige i meget høje doser, da de i høje doser kan danne frie radikaler frem for at fjerne dem, idet de i høje koncentrationer bl.a. kan reagere med oxygen i kroppen og danne nye frie radikaler. Derfor anbefales det ikke at tage vitaminpiller indeholdende meget høje doser af direkte antioxidanter, men derimod kun at indtage dem via kosten, hvor doser af direkte antioxidanter er afpasset et naturligt og sundhedsfremmende indtag.7
Optagelse og omdannelse af naturlige antioxidanter i kroppen
Karakteristisk for mange naturlige direkte antioxidanter er, at de ikke optages særlig godt fra kosten og er typisk helt ude af kroppen i løbet af 6‒15 timer.5,8 Flavonoider og fenoliske syrer er den gruppe af ikke-vitamin-antioxidanter, som fås i den største dosis gennem kosten. Størstedelen af disse polyfenoler omdannes og nedbrydes i tarmen og leveren, og det er derfor kun i meget ringe grad de intakte polyfenoler, der når blodbanen, cellerne og vævet.8,9 Faktisk er koncentrationen af intakte direkte antioxidanter i fx blodet ca. 1.000 gange lavere, i forhold til den antioxidant effekt man måler af disse antioxidanter in vitro. Der er derfor ikke nogen direkte sammenhæng mellem den målte antioxidant effekt af intakte polyfenoler målt in vitro og den, som de vil udvise ved indtagelse via kosten.
At polyfenoler nedbrydes efter indtagelse, er bl.a. blevet påvist for anthocyaniner, hvor flere studier i mennesker har vist forholdsvis høje koncentrationer af nedbrydningsprodukter fra anthocyaniner i blod og urin, der muligvis kan forklare en antioxidant effekt af anthocyaniner.6,8 Nedbrydningsprodukterne fra anthocyaninerne er typisk fenoliske syrer som fx protocatechusyre, der har direkte antioxidant effekt, men som også kan omdannes ved oxidation til en forbindelse, der kan stimulere kroppens eget antioxidant forsvar (Figur 2) og dermed kan forklare en mulig antioxidant effekt i kroppen ved indtagelse af anthocyaniner.
Der er gennemført et stort antal kostinterventionsstudier med komponenter, der er rige på bestemte polyfenoler, og fælles for de fleste er, at der oftest ses en forøgelse af den antioxidative kapacitet i blodet i en kortere periode lige efter indtagelsen, men at dette ikke fører til et fald i oxidative skader.5 Enkelte interventionsstudier har desuden vist, at et højt indtag af frugt og grønt mindsker oxidativt stress uden dog at forøge antioxidantkapaciteten i blodet.10 Selvom antioxidanteffekten af mange polyfenoler stadig ikke er særlig godt belyst, er det plausibelt, at polyfenoler som anthocyaniner kan have en antioxidant effekt i kroppen via deres nedbrydningsprodukter og dermed bidrage til en sundhedsfremmende effekt. Dette er dokumenteret i et forholdsvis nyt studie, der viste en cellebeskyttende effekt og mindskelse af DNA-skader på sædceller via indtagelse af anthocyaniner fra aroniabær.11 Desuden er der andre planteindholdsstoffer, som mere målrettet kan stimulere kroppens eget antioxidant forsvar og ikke nødvendigvis er antioxidanter in vitro og derfor også har en vigtig sundhedsfremmende effekt som beskrevet ovenfor. Eksempler på sådanne indirekte antioxidanter, som vi får via kosten, er curcumin fra gurkemeje, de fedtsyreafledte polyacetylener falcarinol og falcarindiol fra gulerødder og beslægtede rodfrugter og isothiocyanater (nedbrydningsprodukter fra glucosionolater) fra kål. Så selvom mange polyfenoler således er effektive antioxidanter in vitro, er deres virkningsmekanisme in vivo mere usikker. Så nøglen til en større forståelse for den sundhedsfremmende effekt af planteindholdsstoffer ser ud til at ligge i nedbrydningsprodukter af intakte antioxidanter samt andre naturstoffer, der kan aktivere kroppens eget antioxidantforsvar eller har helt andre sundhedsfremmende egenskaber.
Referencer:
1. Micek A, Godos J, Del Rio D, Galvano F, Grosso G. Dietary flavonoids and cardiovascular disease: A comprehensive dose–response meta-analysis. Mol. Nutr Food Res. 2021, 65, e2001019. doi: 10.1002/mnfr.202001019.
2. Guo XF, Ruan Y, Li ZH, Li D. Flavonoid subclasses and type 2 diabetes mellitus risk: a meta-analysis of prospective cohort studies. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019, 59, 2850-2862. doi: 10.1080/10408398.2018.1476964.
3. Grosso G, Micek A, Godos J, Pajak A, Sciacca S, Galvano F, Giovannucci EL. Dietary flavonoid and lignan intake and mortality in prospective cohort studies: Systematic review and dose-response meta-analysis. Am. J. Epidemiol. 2017, 185, 1304‒1316. doi: 10.1093/aje/kww207.
4. Grosso G, Godos J, Lamuela-Raventos R, Ray S, Micek A, Pajak A, Sciacca S, D’Orazio N, Del Rio D, Galvano F. A comprehensive meta-analysis on dietary flavonoid and lignan intake and cancer risk: Level of evidence and limitations. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1600930. doi: 10.1002/mnfr.201600930.
5. Skibsted LH, Dragsted LO, Dyerberg J, Hansen HS, Kiens B, Ovesen L, Tjønneland A. Antioxidanter og helbred. 2006, side 1‒148. Publikation nr. 1 – Motions- og Ernæringsrådet.
6. Christensen LP. The role of direct and indirect polyphenolic antioxidants in protection against oxidative stress. I Polyphenols: Mechanisms of Action in Human Health and Disease (Second Edition). 2018, Kapitel 13, side 147‒179.
7. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, 2012, CD007176. doi: 10.1002/14651858.CD007176.pub2
8. Crozier A, Jaganath IB, Clifford MN. Dietary phenolics: chemistry, bioavailability and effects on health. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1001‒1043. doi: 10.1039/b802662a
9. D’Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Bioavailability of the Polyphenols: status and controversies. Int. J. Mol. Sci. 2010, 11, 1321‒1342. doi: 10.3390/ijms11041321
10. Dragsted LO, Pedersen A, Hermetter A, Basu S, Hansen M, Haren GR, Kall M, Breinholt V, Castenmiller JJM, Stagsted J, Jakobsen J, Skibsted L, Rasmussen SE, Loft S, Sandström B. The 6-a-day study: Effects of fruit and vegetables on markers of oxidative stress and antioxidative defense in healthy nonsmokers. Amer. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 1060‒1072. doi: 10.1093/ajcn/79.6.1060
11. Sangild J, Faldborg A, Schousboe C, Fedder MDK, Christensen LP, Lausdahl AK, Arnspang EC, Gregersen S, Jakobsen HB, Knudsen UB, Fedder J. Effects of chokeberries (Aronia spp.) on cytoprotective and cardiometabolic markers and semen quality in 109 mildly hypercholesterolemic Danish men: A prospective, double-blinded, randomized, crossover trial. J. Clin. Med. 2023, 12, 373. doi: 10.3390/jcm12010373
